생물학적제제 등의 품목허가ㆍ심사 규정 제28조 (생물학적제제의 심사기준)

생물학적제제의 심사기준은 다음 각 호와 같다.1. 구조 또는 구성성분 등에 관한 자료가. 구조 및 조성1) 각 제제에 따른 주요 구성성분(항원, 면역증강제, 핵산 전달체 등) 및 그 특성2) 그 외의 부수적 구성성분(안정제, 흡착제 등) 및 그 특성3) 첨부용제의 성분 및 그 특성2. 물리화학적ㆍ생물학적 성질에 관한 자료가. 물리화학적 성질(제제특성에 따라 적용한다.)1) 분광학적 성질(자외부흡수스펙트럼 등)2) 전기영동적 성질(폴리아크릴아마이드겔 전기영동 등)3) 등전점(설탕밀도구배, 등전점전기영동 및 겔등전점전기영동 등)4) 분자량(SDS-겔전기영동, 겔여과크로마토그래프법 및 초원심분리법 등)5) 염기서열분석, 입자크기(입도분석), 모세관 전기영동, 질량분석법, 액체 크로마토그래프법 패턴 등나. 면역화학적 성질 : 제제의 특성에 따라 적당한 면역화학적 방법으로 검토한다.다. 생물학적 성질 : 생물학적 활성, 함량 및 순도(비활성 등), 활성구조확인 등3. 제조방법에 관한 자료백신제제는 제조 시 사용된 균주, 바이러스주, 세포, 플라스미드 등에 관한 유래, 특성, 배양, 보존방법 및 관리방법, 목적산물의 생산, 분리, 정제 등에 대하여 혈액제제 또는 혈장분획제제(이하 "혈액제제등"이라 한다)는 원료물질의 수집 및 관리방법에 대하여 명시하고 각 제조공정에 대하여 상세히 작성한다.가. 세균제제의 제조방법1) 제조용 균주의 유래 및 특성가) 균주의 기원과 역사. 균주의 유래, 수집방법 및 계대력에 관한 정보를 기재한다.나) 균주의 특성. 예로 형태학적 특성, 생화학적 특성, 증식특성, 세포유전학적 성질, 면역학적 표현형 및 목적산물의 생산능 등 제조용 균주의 성질을 기재한다.2) 제조용 균주의 배양, 보존방법 및 그 관리방법가) 마스터균주(Master seed)의 조제, 보존방법 및 그 관리방법나) 제조용 균주(Working seed)의 조제, 보존방법 및 그 관리방법다) 최대 계대력 한도 설정을 포함한 제조용 균주에 대한 제조조건 설정근거를 기재한다.라) 각 단계에서 균주의 배양조건 및 배지조성에 대하여 기재한다. 생물 유래 또는 생물학적 원료 성분을 사용한 경우에는 시험성적서 등 안전성 관련 자료를 제출한다.마) 가), 나) 및 생산단계의 균주에 대하여 세균, 마이코플라스마 및 진균에 의한 오염이 없는 것을 확인한다.3) 목적산물의 생산, 분리 및 정제가) 제조공정을 제조방법 흐름도로 설명한다.나) 제조공정 중 목적물의 배양, 분리 및 정제 등에 관한 방법을 기재하고 검증자료를 제출한다.다) 제조과정에서 원료로 병원성 미생물을 사용하여 제조할 경우 무독화 과정(방법, 실시단계, 공정관리변수)을 기재한다.라) 제조과정에서 특수기술을 이용하였을 경우 이에 관련된 검증자료를 제출한다.나. 바이러스제제의 제조방법1) 제조용 바이러스주의 유래 및 특성가) 바이러스주의 기원과 역사, 바이러스주의 유래, 수집방법 및 계대력에 관한 정보를 기재한다.나) 바이러스주의 특성. 예로 형태학적 특성, 생화학적 특성, 증식특성, 유전학적특성, 면역학적 표현형 및 목적산물의 생산능 등 제조용 바이러스주의 성질을 기재한다. 특히 약독화 된 경우에는 약독화 과정에 관한 자료 및 야생형 바이러스와 약독화 바이러스주를 비교 분석한 자료를 제출한다.2) 제조용 바이러스주의 배양, 보존방법 및 그 관리방법가) 마스터 바이러스주의 조제, 보존방법 및 그 관리방법나) 제조용 바이러스주의 조제, 보존방법 및 그 관리방법다) 최대 계대력 한도 설정을 포함한 제조용 바이러스주에 대한 제조조건 설정근거를 기재한다.라) 각 단계에서 바이러스주의 배양조건을 기재한다.마) 가), 나) 및 생산단계의 바이러스에 대하여 세균, 마이코플라스마 및 진균에 의한 오염이 없는 것을 확인한다.3) 종세포의 유래 및 특성가) 세포의 기원과 역사, 세포의 유래, 수집방법 및 계대력에 관한 정보를 기재한다.나) 세포의 특성. 예로 세포 형태학적 특성, 증식특성, 세포 유전학적 성질, 면역학적 표현형, 바이러스 유전체(genome)의 존재, 종양성 및 목적산물의 생산능 등을 기재한다.4) 종세포의 조제, 배양, 보존방법 및 관리방법가) 마스터세포은행(Master cell bank)의 조제, 보존방법 및 그 관리방법나) 제조용세포은행(Working cell bank)의 조제, 보존방법 및 그 관리방법다) 최대 계대력 한도 설정을 포함한 제조용 세포에 대한 제조조건 설정근거를 기재한다.라) 각 단계에서 세포의 배양조건 및 배지조성에 대하여 기재한다. 생물유래 또는 생물학적 원료 성분을 사용한 경우에는 시험성적서 등 안전성 관련 자료를 제출한다.마) 가), 나) 및 생산단계의 세포에 대하여 세균, 마이코플라스마 및 진균에 의한 오염이 없는 것을 확인한다.바) 가), 나) 및 생산단계의 세포에 대하여 그 세포 유래 동물종의 바이러스 및 외래성 바이러스가 없는 것을 확인한다. 다만 제거할 수 있는 방법 등의 근거자료가 있는 경우에는 제외한다. 초대배양세포와 같이 동물에서 배양세포를 제조하는 경우는 그 동물종에 있을 수 있는 바이러스가 없음을 확인한다. 또한 사람에 병원성을 나타낼 가능성이 있는 바이러스가 존재하는 세포는 사용하지 아니한다.사) 가), 나) 및 생산단계에서 레트로바이러스 등의 내인성 병원체의 존재 유무를 감염성 시험법, 역전사효소 활성측정법 및 전자현미경 관찰법 등의 적절한 방법으로 확인하고 적당히 유발처리를 한 세포에 대해서도 같은 시험을 한다.5) 목적산물의 생산, 분리 및 정제가) 제조공정을 제조방법 흐름도로 설명한다.나) 제조공정 중 목적물의 배양, 분리 및 정제 등에 관한 방법을 기재하고 검증자료를 제출한다.다) 제조과정에서 원료로 병원성 미생물을 사용하여 제조할 경우 무독화 과정을 기재한다.라) 제조과정에서 특수기술을 이용하였을 경우 이에 관련된 검증자료를 제출한다.다. 혈액제제등의 제조방법1) 원료물질의 수집 및 관리방법에 관한 자료가) 수집된 혈액 및 혈장으로 생산되는 혈액제제등의 종류를 기재한다.나) 혈액 및 혈장의 기원(1) 혈액 및 혈장수집 및 관리방법에 대한 자료를 제출한다.(2) 특수혈장을 원료로 사용하는 경우 면역방법 등 혈장의 생산 경로를 기재한다.2) 제조공정가) 제조공정 흐름도 : 제조공정을 제조방법 흐름도로 설명한다.나) 제조용 출발물질에 관한 자료(1) 제조용 원료혈장의 규격, 풀링(pooling) 및 분배 방법, 저장 등 제조용 원료혈장에 관한 자료를 제출한다.(2) 안정제, 부형제 등의 규격 및 품질관리에 관한 자료를 제출한다.(3) 단클론 항체, 특수 시약 등 제조에 사용되는 물질의 규격 및 품질관리에 관한 자료를 제출한다.다) 제조과정(1) 제조방법 및 품질관리제조공정에 대하여 상세히 기술하고, 공정별 품질관리에 관한 자료를 제출한다.(2) 바이러스 불활화 및 제거방법바이러스 불활화 및 제거방법은 각각 최소 1단계 이상의 공정을 포함하도록 제조공정 흐름도에 표시하고, 공정 온도, pH, 시간 등 불활화 및 제거방법 조건을 상세히 기술한다. 단, 혈액제제의 경우 바이러스 불활화 및 제거공정이 포함되었을 경우에 한한다.(3) 상기 (1), (2)에 관한 검증에 필요한 자료제조공정 검증자료로는 제조공정 검증 범위, 방법, 결과, 요약 등이 포함된 자료를 제출한다. 바이러스 불활화 및 제거 검증자료로는 바이러스 선정 및 기준, scale down 검증자료, kinetic study 자료, 결과 등이 포함된 자료를 제출한다.라. 핵산제제의 제조방법1) 항원 유전자 발현용 DNA 또는 RNA의 유래 및 특성가) 목적 항원의 기원, 항원 유전자 서열 및 DNA 주형의 각 유전자의 기능에 관한 정보를 기재한다.나) 항원 유전자 발현용 DNA 또는 RNA의 특성. 예로 유전자 확인, 서열, 발현용 플라스미드 유전적 안정성, 숙주세포 확인 및 생존율, 항원 단백질 발현 확인 등을 기재한다.2) 항원 유전자 제조용 플라스미드의 조제, 보존방법 및 그 관리방법가) 원형플라스미드 DNA, 선형 DNA 주형 등 제조용 플라스미드 조제, 보존방법 및 그 관리방법나) 제조용 플라스미드 조제에 사용되는 숙주세포 및 플라스미드 발현 확인을 위한 선택표지자(항생제)에 관한 정보를 제출한다.다) 항원 유전자 제조공정 및 제조용 플라스미드 생산에 사용된 숙주세포로부터의 오염물질이 관리되고 제거됨을 확인한다.3) 핵산전달체의 유래 및 특성가) 핵산전달체의 구성성분, 배합목적, 구조 및 기능에 관한 정보를 기재한다.나) 핵산전달체 특성. 예로 확인, 함량, 순도(불순물 포함), 입자크기, 다분산도, 표면특성(예. 전하), 전달체 비율 등을 기재한다.4) 핵산전달체의 조제, 보존방법 및 그 관리방법가) 핵산전달체의 조성 및 제형화 등 조제, 보존방법 및 그 관리방법나) 제조공정 중 사용된 원료물질에서 발생한 비의도적 불순물 또는 부산물 등이 관리ㆍ제거됨을 확인한다.5) 목적산물의 생산, 분리 및 정제가) 제조공정을 제조방법 흐름도로 설명한다.나) 제조공정 중 목적물의 배양, 분리 및 정제 등에 관한 방법을 기재하고 검증자료를 제출한다.다) 제조과정에서 특수기술을 이용하였을 경우 이에 관련된 검증자료를 제출한다.라) RNA 백신의 경우 핵산전달체와의 혼합공정 및 5’-cap, poly A tail 등 특이구조 유지에 대한 자료를 제출한다.마) DNA 백신의 경우, 초나선형 플라스미드의 비율 등에 대한 자료를 제출한다.4. 기준 및 시험방법가. 원료의약품 기준 및 시험방법 작성요령1) 원료의약품의 주성분에 해당하는 별첨 규격은 별표 11의 기재 형식에 따라 작성하며, 그 외 기타 안정제, 보존제 등은 별표 10에 따른다.2) 원료의약품 주성분 별첨규격의 기재는 다음에 따라 순서대로 기재한다.가) 정의 : 기원, 명칭 및 성상에 대하여 기재한다.나) 제조방법 및 시험기준 : 각 제제의 특성에 따라 아래와 같이 기재한다.(1) 재료 : 균주(생산균주), 배양세포, 혈장, 배지 등에 대한 특성 및 시험항목 설정 등 관리방법에 관한 내용을 각 제제 특성에 따라 기재한다.(2) 원액(원말 또는 원획분)(가) 원액(원말) : 균의 배양 및 부유액, 불활화, 추출 및 정제 등 각 제제특성에 따라 기재한다.(나) 원획분: 원혈장의 분획방법 등을 각 제제특성에 따라 기재한다.(3) 원액(원말 또는 원획분)에 대한 시험 : pH측정시험, 무균시험, 순도시험, 불활화시험, 무독화시험 등 각 제제특성에 따라 기재한다.나. 완제의약품 기준 및 시험방법 작성요령1) 완제의약품(최종원액 포함)은 별표 13의 기재형식에 따라 작성하며 다음에 따라 순서대로 기재한다.가) 정의 : 명칭, 성상 및 제제에 대하여 기재한다.나) 시험기준(1) 최종원액에 대한 시험 : 무균시험, 보존제 함량시험 등 각 제제의 특성에 따라 기재한다.(2) 완제의약품 : pH측정시험, 보존제 함량시험, 확인시험, 무균시험, 발열성시험 또는 엔도톡신시험, 무독화시험, 순도시험, 역가시험 등 각 제제의 특성에 따라 기재한다.다) 기타 : 용기, 용제 첨부, 첨부문서 등 기재사항, 표시사항 등 기타 사항을 기재한다.5. 기준 및 시험방법에 관한 근거자료기준 및 시험방법의 설정 근거를 나타내기 위한 자료로서 각 시험항목에 대하여 시험방법, 시험방법 선택이유, 시험조건 설정이유, 시험방법의 밸리데이션, 실측치, 기준치의 설정근거, 계산 예 등에 대한 자료를 포함한다. 근거자료가 시험자료인 경우 3로트 이상의 검체에 대하여 1로트당 3회 이상 시험한 실측 통계치를 고려하여 기준을 설정할 수 있다.6. 시험성적에 관한 자료가. 제조공정 전 단계에 걸친 일반적인 시험방법 및 주요 시험방법에 대한 밸리데이션 자료나. 제조사의 원액(원말 또는 원획분), 최종원액 및 완제의약품에 대한 검증된 시험법으로 연속 3로트 이상, 1로트당 1회 이상 제조 및 품질관리요약서 및 자사시험 성적서7. 표준품의 규격, 관리방법 및 설정근거에 관한 자료가. 표준품의 역가(단위) 설정근거 및 규격, 관리 등에 관한 자료를 첨부한다.나. 식품의약품안전처 규격기준에 실리지 아니한 표준품(상용 표준품) 또는 정량용 원료는 규격설정 등에 관한 자료를 제출하며 필요시 해당 표준품을 제출한다.8. 용기 및 포장에 관한 자료재료의 선택, 습기와 빛으로부터 보호, 직접용기 구성성분과 의약품과의 적합성, 직접용기 구성 재료의 안전성, 성능을 기재한다.