생물학적제제 등의 품목허가ㆍ심사 규정 제29조 (재조합의약품 및 세포배양의약품의 심사기준)

재조합의약품 및 세포배양의약품의 심사기준은 다음 각 호와 같다.1. 구조 또는 구성성분 등에 관한 자료가. 구조ㆍ조성1) 아미노산 조성2) 말단아미노산3) 디설피드 결합이 있는 경우에는 그 위치4) 펩티드 분석5) 아미노산 서열(고분자의 경우에는 가능한 범위에서 말단아미노산 서열)6) 당이 존재할 경우 당의 구조, 함량 등2. 물리화학적ㆍ생물학적 성질에 관한 자료가. 물리화학적 성질1) 분광학적 성질(자외부흡수스펙트럼 등)2) 전기영동적 성질(폴리아크릴아미드겔 전기영동 등)3) 등전점(설탕밀도구배 등전점전기영동 및 겔등전점전기영동 등)4) 분자량(SDS-겔전기영동, 겔여과크로마토그래프법 및 초원심분리법 등)5) 액체크로마토그래프법 패턴6) 고차구조(선광분산, 원이색성 등)나. 면역화학적 성질 : 면역화학적분석 및 면역전기영동 등다. 생물학적 성질1) 생물학적 활성, 함량 및 순도(비활성 등) 등2) 효소의 경우에는 효소화학적 성질3. 제조방법에 관한 자료가. 재조합의약품의 제조방법1) 목적한 펩티드 또는 단백질의 구조유전자가) 해당 구조유전자를 클로닝하는 방법을 기재한다.나) 전체 염기서열을 기재한다.다) 클론화 유전자의 기능 및 염기서열의 안정성을 확인한다.라) 해당 구조유전자가 종양조직 유래일 경우에는 정상조직의 유전자와 동등함을 확인한다.2) 숙주ㆍ벡터계의 여러 가지 성질을 기재한다.3) 배양가) 재조합체의 안정성(예를 들면 재조합체의 보존, 계대시의 안정성 등)을 기재하며 대량배양의 경우도 고려한다.나) 재조합체의 동정방법과 그에 대한 자료를 제출한다.다) 배지의 조성에 대하여 기재한다.4) 정제가) 정제공정은 제조방법의 흐름도의 일부로 설명한다.나) 목적펩티드 등과 미생물에서 유래하는 이종단백질 또는 다당류 등과의 분리방법과 검증자료를 기재한다.다) 세포 중에서 분해되기 쉬운 단백질의 안정화를 목적으로 N-말단에 부가된 여분의 펩티드 등을 브롬시안 분해 등 화학적으로 분리하는 경우에는 그들 시약 및 분리된 펩티드 등을 제거하는 방법과 검증자료를 기재한다.라) 프로인슐린(Proinsulin) 등 전구체로서의 고분자 단백질 등에서 목적 생성물을 분리하는 경우에는 분리에 사용한 효소 및 분리된 펩티드 등을 제거하는 방법과 검증자료를 기재한다.마) 정제과정에서 특수한 기술을 이용하였을 경우 검증을 포함한 관련된 자료를 기재한다.나. 세포배양의약품의 제조방법1) 종세포주의 유래 및 특성가) 세포의 기원과 내력 : 세포의 유래, 수집방법 및 계대력 등에 관한 정보를 기재한다.나) 세포의 특성 : 예로 형태학적 특성, 증식특성, 세포유전학적 성질, 면역학적 표현형, 바이러스 유전체의 존재, 종양성 및 목적산물의 생산능 등 세포의 성질을 기재한다.2) 세포의 조제, 배양, 보존방법 및 그 관리방법가) 마스터 세포은행의 조제, 보존방법 및 그 관리방법에 관한 자료나) 제조용 세포은행의 조제, 보존방법 및 그 관리방법에 관한 자료다) 의약품 제조조건을 초과하여 증식한 세포에 대해서 1), 나)세포의 특성항에 기재한 특성을 지표로 하여 안정성을 기재한다.라) 각 단계의 세포의 배양조건 및 배지조성에 대하여 기재한다. 생물유래 또는 생물학적 원료 성분을 사용한 경우에는 시험성적서 등 안전성 관련 자료를 제출한다.마) 가), 나) 및 생산단계의 세포에 대하여 세균, 진균 및 마이코플라스마의 오염이 없는 것을 확인한다.바) 가), 나) 및 생산단계의 세포에 대하여 그 세포유래동물종의 바이러스 및 외래성 바이러스가 없는 것을 확인한다. 다만, 제거할 수 있는 방법 등의 근거자료가 있는 경우에는 제외한다. 초대배양 세포와 같이 동물에서 배양세포를 조제하는 경우는 그 동물 종에 있을 수 있는 바이러스가 없음을 확인하며 사람에 병원성을 나타낼 가능성이 있는 바이러스가 존재하는 세포는 사용하지 않는다.사) 가), 나) 및 생산단계에서 레트로바이러스 등의 내인성 병원체의 존재유무를 감염성시험법, 역전사효소활성측정법 및 전자현미경관찰법 등의 적절한 방법으로 확인하고 또한, 적당히 유발처리를 한 세포에 대해서도 유사한 시험을 한다.3) 목적산물의 분리 및 정제가) 정제공정을 제조방법 흐름도의 일부로 설명한다.나) 목적물과 불순물(예： 불순단백질, DNA 등)과의 분리방법, 그 효율과 검증자료를 기재한다.다) 제조방법에 바이러스를 이용하는 경우 및 종세포주에 내인성 바이러스 혼입의 가능성이 있는 경우에는 그 바이러스의 불활화 또는 제거방법, 그 효율과 검증자료를 기재한다.라) 목적산물에 대해 필요에 따라 하이브리다이제이션법에 의해 레트로바이러스가 없는 것을 확인하고, 사람 항체의 경우는 EB바이러스 DNA가 없는 것을 확인하며, 또 제조를 위한 세포의 증식에 동물을 이용하는 경우에는 목적산물 중에 동물유래 바이러스가 없는 것을 확인한다.마) 정제과정에서 특수한 기술을 이용하였을 경우 검증을 포함한 관련된 자료를 기재한다.4. 기준 및 시험방법가. 원료의약품 기준 및 시험방법 작성 요령1) 시험항목은 2)에 근거하여 설정한다. 이들 원료의약품(원액 또는 최종원액)에 관하여도 명확한 근거자료(시험성적서 포함)를 제출하고, 원료의약품을 최종제품으로 할 경우에는 이들 자료를 원료의약품의 기준으로 한다.2) 시험항목은 다음에 따라 순서대로 기재한다.가) 정의 : 한글명, 영명, 기원 및 성분의 함량나) 분자식 및 분자량(당화(Glycosylation)된 부분은 제외)다) 구조식 : 디설피드결합 등을 표현하는 단백질의 일차구조라) 성상마) pH바) 무균시험 또는 미생물한도시험사) 발열성물질시험 또는 엔도톡신시험아) 확인 : 분자구조적인 특징을 확인할 수 있도록 물리화학적 시험(전기영동, 등전집속, 웨스턴 블롯, 모세관 전기영동, 기기분석 등), 생물학적 시험, 면역학적 시험 등을 설정한다.자) 순도 : 숙주유래DNA, 숙주유래펩티드, 벡터유래DNA, 항생제, 중금속, 정제용 단클론항체 등 제조공정관련 불순물, 이상펩티드(산화형, 분해물, 변형체, 집합체 등) 등 제제관련 불순물과 비활성을 전기영동, 등전집속, 모세관 전기영동, 크로마토그래프법, 면역학적 측정법 등을 이용하여 제품의 특성에 따라 설정한다.차) 역가 : 원칙적으로 생물활성을 확인할 수 있는 방법에 의한다.카) 함량 : 단백질함량 등을 제품의 특성에 따라 설정한다.나. 완제의약품 기준 및 시험방법 작성요령재조합의약품 및 세포배양의약품 제제의 기준 및 시험방법에는 다음 각 항을 설정하며 기준의 항목과 시험방법의 항목과 순서는 동일하여야 한다.1) 명칭2) 성상 : 색, 형상 및 제형에 대하여 순서대로 기재한다.3) pH4) 무균시험 또는 미생물한도시험5) 불용성이물시험6) 불용성미립자시험7) 발열성물질시험 또는 엔도톡신시험8) 이상독성부정시험 : 제품의 특성에 따라 설정한다.9) 건조감량 또는 함습도10) 확인시험 : 분자구조적인 특징을 알 수 있도록 물리화학적(전기영동, 등전집속, 웨스턴 블롯, 모세관 전기영동, 기기분석 등), 생물학적 시험, 면역학적 시험 등을 설정한다.11) 순도시험 : 이상펩티드, 분해산물, 숙주유래DNA, 벡터유래DNA, 숙주유래펩티드 등을 전기영동, 등전집속, 모세관 전기영동, 크로마토그래프법, 면역학적 측정법 등을 이용하여 그 제품의 특성에 따라 공정관련불순물, 제제관련불순물 등에 대하여 설정한다.12) 역가 : 물리ㆍ화학적, 면역학적 또는 생물학적 시험방법을 설정한다. 물리ㆍ화학적 시험 및 면역학적 시험에 의해 설정한 경우에는 생물학적 활성과의 상관관계를 확인한다.13) 함량 : 단백질함량 등을 제품의 특성에 따라 설정한다.5. 기준 및 시험방법에 관한 근거자료가. 원료의약품의 기준 및 시험방법의 설정근거를 나타내기 위한 자료로서 각 시험항목에 대하여 시험방법, 시험방법 선택이유, 시험조건 설정이유, 시험방법의 검증, 실측치, 기준치의 설정근거, 계산 예 등에 대한 자료를 포함한다.1) 확인시험에 관한 자료 : 확인시험은 원료의약품에 따라 다르며 원료의 분자 구조나 다른 특성에 따라 결정된다. 확인을 위해서는 하나 이상의 시험(물리화학적, 생물학적 또는 면역화학적)을 수행해야 한다. 확인시험은 본질적으로 정성적인 시험이 될 수 있다.2) 순도시험에 관한 자료 : 재조합의약품 및 세포배양의약품의 절대 순도를 결정하기는 어려우며, 시험방법에 따라 그 결과가 달라진다. 결과적으로, 원료의약품의 순도는 항상 여러 시험방법을 조합하여 측정한다. 시험방법의 선택과 이의 최적화(optimization)는 불순물로부터 원하는 제제와 제제관련 물질을 분리하는데 초점을 맞추어야 한다. 불순물은 공정관련 불순물과 제제관련 불순물로 구분한다.가) 원료의약품에서 공정관련 불순물이란 세포 배양액, 숙주 유래 단백질, 숙주유래DNA, 정제에 사용된 단클론 항체 또는 칼럼 여과물질(chromatography media), 용매와 완충액 성분 등이 포함된다. 잘 관리된 제조 공정을 사용하여 이러한 불순물을 최소화 시키도록 한다.나) 원료의약품에서 제제관련 불순물이란 제조 과정이나 저장 기간 중 생성된, 원하는 제제와는 다른 성질을 지니는 분자 변형체이다.다) 이러한 불순물에 대한 분석 방법의 선택과 이의 최적화는 원하는 제제와 제제관련물질을 불순물로부터 분리하는데 초점을 맞추어야 한다. 불순물에 대한 개별적 또는 종합적인 허용 기준을 세운다. 경우에 따라서는 특정 불순물에 대한 허용 기준이 필요하지 않을 수도 있다.3) 역가시험에 관한 자료 : 적절하고, 검증된 역가시험이 재조합의약품 및 세포배양의약품의 원료의약품에 대한 규격의 일부가 되어야 한다. 완제의약품에 대하여 적절한 역가 분석법을 사용했다면 대체 방법(물리화학적, 생물학적)을 통해 원료의약품 단계에서의 정량적 측정을 충분히 할 수 있다. 경우에 따라 비활성 측정도 가능하다.4) 함량시험에 관한 자료 : 원료의약품의 함량은 일반적으로 단백질 함량 등의 적절한 분석법을 이용하여 결정한다. 완제의약품의 제조가 역가에 근거를 두었을 때 함량결정은 불필요할 수 있다.나. 완제의약품의 기준 및 시험방법의 설정근거를 나타내기 위한 자료로서 각 시험항목에 대하여 시험방법, 시험방법 선택이유, 시험조건 설정이유, 시험방법의 검증, 실측치, 기준치의 설정근거, 계산 예 등에 대한 자료를 포함한다. 또한 제제의 특성상 필요한 경우에는 제제 설계항을 설정하여 제형선택 이유, 원료약품 및 그 분량의 설정이유 등에 관한 자료를 제출한다.1) 확인시험에 관한 자료 : 확인시험은 제제에 따라 다르며 분자구조나 다른 특성에 따라 결정된다. 확인시험은 본질적으로 정성적인 시험이다. 대부분의 경우에, 단일 시험이 적당하다고 알려져 있지만, 어떤 제제의 확인을 위해서는 하나 이상의 시험(물리화학적, 생물학적 또는 면역화학적)이 필요하다.2) 순도시험에 관한 자료 : 완제의약품의 제조 또는 저장 과정 중에 불순물이 생성되거나, 증가될 수 있다. 이러한 불순물은 원료의약품과 동일하거나 자체 공정관련 또는 제제화 또는 저장과정에서 특이하게 생기는 분해물일 수 있다. 만약 불순물이 정량적이나 정성적으로(즉, 상대적인 양 또는 농도) 원료의약품속의 불순물과 동일하다면, 시험을 수행할 필요가 없으나 제제의 생산이나 저장 기간 중에 불순물이 유입되거나 생긴다면, 이러한 불순물의 수준을 결정하고, 허용기준을 설정해야 한다. 원료의약품의 제조와 저장 과정 중에 원료의약품에 변화가 있었는지를 측정해 보기 위하여, 제제에 대한 사전 경험에 기초하여 허용 기준과 분석 시험을 개발하고 타당성을 입증해야 한다. 분석 방법의 선택과 최적화는 분해물을 포함하는 불순물로부터 또 부형제로부터 원하는 제제와 제품 관련 물질을 분리하는데 초점을 맞추도록 한다.가) 설정한 한도치는 실측치 및 안정성시험 중 가혹시험과 장기보존시험의 결과와 안전성을 고려하여 타당성 있는 근거를 제시한다.나) 안정성, 안전성 및 임상시험에 사용한 모든 로트 및 실 생산 공정을 반영하는 로트에 대하여 화학구조 미지의 물질을 포함한 유연물질의 양 및 분석법을 로트번호, 제조규모, 제조년월일, 제조장소, 제조공정, 로트의 용도, 일람표 등의 형식으로 기재하여 제출한다.다) 실생산 로트와 기타 로트 사이에 유연물질의 종류 또는 양에 현저한 차이가 있는 경우에는 이에 대한 검토결과를 기재하여 제출한다.라) 시험방법에서 한도시험은 특이성(한도치 부근의 존재량에서의 회수율을 포함한다)과 검출한도에 관한 검증자료를 제출한다. 정량적인 시험방법은 그 양을 정확하게 측정할 수 있는 특이성에 대한 자료를 제출하며 상대적으로 유연물질을 측정하는 시험방법은 표준품으로 사용한 물질과 유연물질과의 검출감도를 비교한 자료를 제출한다.3) 역가시험에 관한 자료 : 완제의약품에 대하여 적절한 역가시험을 설정하여야 한다. 원료의약품의 적절한 역가시험이 설정되었다면, 완제의약품에 대하여는 대체 방법(물리화학적, 생물학적)으로서 정량적 측정으로도 충분할 수 있다. 그러나 이러한 선택에 대한 근거자료를 제출하여야 한다.4) 함량시험에 관한 자료 : 일반적으로 단백질 함량에 근거하는 제제 중의 원료의약품의 함량은 적절한 분석법을 이용하여 결정한다. 완제의약품의 제조가 역가에 근거를 두었을 때 함량결정은 불필요할 수 있다.다. 제조공정 전 단계에 걸쳐 일반적인 시험방법 자료라. 제조사의 원액(원말), 최종원액 및 완제의약품에 대한 검증된 시험법으로 3로트 이상, 1로트당 1회 이상 자가시험성적서6. 시험성적에 관한 자료가. 제조공정 전 단계에 걸친 일반적인 시험방법 및 주요 시험방법에 대한 밸리데이션 자료나. 제조사의 원액(원말), 최종원액 및 완제의약품에 대한 검증된 시험법으로 연속 3로트 이상 자사시험 성적서7. 표준품의 규격, 관리방법 및 설정근거에 관한 자료가. 표준품의 역가(단위) 설정근거 및 규격, 관리 등에 관한 자료를 첨부한다.나. 식품의약품안전처 규격기준에 실리지 아니한 표준품(상용표준품)은 규격설정 등에 관한 자료를 제출하며 필요시 해당 표준품을 제출한다.8. 용기 및 포장에 관한 자료재료의 선택, 습기와 빛으로부터 보호, 직접용기 구성성분과 의약품과의 적합성, 직접용기 구성 재료의 안전성, 성능을 기재한다.