첨단바이오의약품의 품목허가·심사 규정 제15조 (유전자치료제의 자료 요건)

유전자치료제의 기준 및 시험방법 심사를 위한 자료의 요건은 다음 각 호와 같다.1. 구조 또는 구성성분 등에 관한 자료가. 각 제제의 주요 구성성분 및 그 특성나. 그 외의 부수적인 구성성분(안정제, 흡착제) 및 그 특성다. 첨부용제의 성분 및 그 특성라. 원료약품 및 그 분량의 설정 이유에 관한 자료2. 물리화학적ㆍ생물학적 성질에 관한 자료가. 물리화학적 성질1) 벡터의 염기서열 및/또는 제한효소지도 등을 포함한 벡터의 특성2) 분자량 또는 입자 크기, 물리화학적 형태와 그 비율(초나선, 열린원형, 선형 비율 또는 응집물 비율)3) 세포의 경우 세포의 형태학적 특징 및 물리화학적 특징나. 면역화학적 성질 : 제제의 특성에 따라 적당한 면역화학적 방법으로 검토한다.다. 생물학적 성질 : 생물학적 활성, 함량 및 순도(비활성 등) 등3. 제조방법에 관한 자료(생물학적 특성에 관한 자료 포함)가. 벡터를 이용하는 경우 제출해야 할 근거자료벡터 제조를 위해 사용되는 원료 물질(세포은행, 플라스미드, 바이러스 시드 등)의 구축 단계를 포함하여 제조에 관한 자료를 제출한다.1) 벡터의 특성에 관한 자료가) 벡터 구성성분의 유래 및 특성: 도입유전자, 조절인자, 선택표지인자 및 벡터구조를 형성하는 유전자의 기원, 입수방법 및 특성 등나) 벡터의 염기서열 및/또는 제한효소지도 등을 포함한 벡터의 특성: 벡터의 염기서열 및 벡터 도식화 자료다) 사용된 모든 벡터, 헬퍼 바이러스, 패키징 세포주, 최종벡터 생산 세포주를 포함하여 벡터의 구축방법라) 숙주/벡터 시스템의 안정성 : 숙주와 벡터간의 유전적 안정성 및 확인자료마) 최종 벡터의 특성 : 벡터에 대한 상세한 특성 분석 자료(예 : 불순물 프로파일, 바이러스 벡터의 경우 벡터의 감염성, 복제능, 감염성 입자 대 총 입자수 비율, 세포/조직 별 친화성 등) 및 도입 유전자 생산물의 구조와 특성(생산물의 구조 및 생물학적 활성 등 특성을 확인할 수 있는 자료)2) 플라스미드 벡터 제조에 관한 자료가) 최종 벡터의 선정과정 : 구축된 최종 벡터의 선정과정 및 확인시험자료나) 숙주세포 : 세포의 기원, 세포은행 제조 및 특성다) 숙주세포로 벡터 전달방법 : 전달방법의 근거 및 전달 효율을 포함한 자료라) 재조합 숙주세포 클론의 선정방법 및 특성 : 선정방법, 선정근거 및 벡터의 카피 수 등마) 숙주세포 내 벡터의 물리적 상태 : 염색체내로 삽입 또는 염색체 외부 등바) 재조합 숙주세포 클론의 증식 및 증폭과정 : 증식 및 증폭과정에 대한 양, 시간, 회수 저장을 포함한 설명 및 관련 자료사) 종세포주(seed stock) 설정 및 품질관리 : 종세포주의 설정 방법 및 품질관리 시험에 관한 자료아) 세포은행 및 세포배양 과정 : 제1항 세포치료제의 세포은행 제조 및 세포배양 참조자) 목적 산물의 분리ㆍ정제 방법 및 그 효율과 검증 자료3) 바이러스 벡터 제조에 관한 자료가) 벡터의 기원 물질 : 플라스미드, 바이러스, 올리고머 등에 대한 자료플라스미드 생산을 위한 세포주 및 세포은행, 세포배양, 플라스미드 분리ㆍ정제, 플라스미드 특성 및 품질관리 등을 포함한다.나) 숙주세포 : 세포의 기원, 세포은행 구축 및 특성에 관한 자료다) 마스터 바이러스 시드 및 제조용 바이러스 시드 제조 및 특성에 관한 자료 : 종벡터 생산을 위한 유전자재조합 과정, 숙주세포로 유전자 전달, 배양, 클론의 선정 및 보관, 벡터의 유전적 안정성 및 생물활성 자료 : 벡터와 치료용 유전자에 대한 관련 시험자료라) 세포배양, 목적산물의 분리ㆍ정제 방법 및 그 효율과 검증 자료마) 세균, 진균, 마이코플라스마, 외래성 바이러스가 없다는 증명, 복제가능 바이러스 부정시험 등4) 핵산 복합체 관련자료 : 유전물질이 양이온성 지질, 리포좀, 단백질 또는 기타 고분자 물질 등과 복합체를 형성하는 경우가) 벡터 디자인의 이론적 근거나) 복합체 구성성분의 조성, 유래, 제조방법, 정제방법, 품질 등에 관련하는 자료나. 세포를 이용하는 경우 제출해야 할 근거자료가목 이외에 다음 자료를 추가한다.1) 세포채취 : 세포채취에 관한 자료는 제14조제3호가목 규정을 따른다.2) 세포은행 과정 : 세포은행의 제조 및 특성에 대하여 다음 자료를 제출한다.가) 세포의 기원 및 내력에 관한 자료 : 세포의 출처 및 관련 참고 문헌 등나) 유전자 도입ㆍ변형 단계가 있는 경우 : 사용된 벡터 정보, 도입 조건, 클론선정 방법 및 특성 분석자료 등다) 세포은행 과정 : 세포은행 제조과정, 세포의 동결 및 해동 과정, 동결안정화제, 단일 로트로 저장된 바이알 수, 저장조건 등라) 세포의 특성 : 유전자형 및/또는 표현형, 확인, 순도, 유전자 도입된 세포 또는 벡터 생산세포에서 벡터의 확인마) 외래성 미생물부정시험 : 세균, 진균, 마이코플라스마, 외래성 바이러스, 복제 가능한 바이러스 등 오염생물체가 없다는 것을 증명바) 세포은행의 동결 유효기간에 대한 자료 : 해동 후 적합한 활성을 보여주는 축적된 자료 등사) 해동세포에 대한 시험 : 해동 및/또는 증폭 후 세포의 확인, 세포의 기능시험, 생존세포 회수율, 무균시험아) 생산종결세포(End-of-Production Cell, EPC) : 세포의 확인, 벡터의 확인, 외래성 미생물 부정시험 등자) 세포은행 구축ㆍ운영과정에서 세포의 일관성을 확인할 수 있는 단편일렬반복(Short tandem repeat) 등 유전자 계통 분석 자료차) 세포은행을 사용하지 않는 경우 최종 세포제제의 특성관련 자료3) 세포배양 : 세포배양에 대한 세부사항에 대해서 아래와 같은 자료를 제출한다.가) 세포배양 : 세포배양 방법, 세포배양 과정에서의 품질관리 과정나) 유전자 도입ㆍ변형 단계가 있는 경우 : 사용된 벡터 정보, 도입 조건, 클론선정 방법 및 특성 분석자료 등다) 세포배양배지 : 제조 후 보관방법을 포함한 배지의 제조방법, 배지조성 및 그 특성에 관한 자료라) 세포배양에서 외래성 미생물부정시험 : 세균, 진균, 마이코플라스마, 외래성 바이러스 검사마) 세포의 확인 : 세포 표면의 표지물질 또는 기능을 정량적으로 조사하여 배양세포 조성의 적합범위를 규정바) 치료효과를 갖는 물질의 특성 : 세포가 생합성하는 특정물질이 있다면 구조 및 생물학적 자료사) 세포배양 안정성 : 배양세포에 대한 주요특성 분석 등 배양기간 중 시간 또는 주기에 따른 안정성을 입증할 수 있는 자료4) 최종 유전자 도입ㆍ변형 세포의 특성 관련 자료 : 세포의 확인ㆍ표현형ㆍ형태, 세포집단의 특성, 유전자 변형된 세포의 증식능ㆍ분화능, 유전자 변형된 세포 비율, 세포 당 유전자도입 카피 수, 도입된 유전자의 서열 및 완전성, 유전적 안정성, 삽입위치의 안전성, 세포유전학적 성질, 분자생물학적 성질, 종양원성 등 그 특성에 관한 자료다. 제조과정 중 사용되는 물질에 대한 자료1) 물질 규격에 관한 자료 : 기원 및 공급원을 포함한 구성성분의 확인, 순도, 역가 등에 대한 자료 및 동물유래물질은 외래성 미생물이 없다는 증명을 포함한 안전성을 입증할 수 있는 자료 등2) 잔류물에 관한 자료 : 잔류물질의 농도범위, 잔류물의 제거방법과 제거효과를 보여주는 시험 등라. 제조공정도 : 채취부터 최종 제품화 단계까지의 제조 공정명, 소요시간, 품질관리항목 등4. 별첨규격, 기준 및 시험방법가. 일반사항1) 최종제품 및 생산과정 중에 적용되는 기준에 대하여 적합범위를 설정하고 품질관리 시험을 한다. 만약 의약품 원료와 최종의약품이 동일하다면, 한 셋트만 설정할 수 있다.2) 제조규모, 제조방법, 공정 소요시간 등을 고려하여 원료의약품과 완제의약품에 대한 기준 및 시험방법 작성요령 각 항의 시험항목 설정이 필요하지 않다고 인정되는 경우 일부 시험항목만을 설정할 수 있다.3) 벡터를 이용하는 품목의 경우 제조된 벡터, 세포를 이용하는 품목은 벡터와 벡터가 도입된 세포를 각각 원료의약품으로 설정한다. 다만, 자가세포를 이용한 품목으로 일련의 연속공정으로 제조되는 경우 벡터가 도입된 세포에 대하여 원료의약품의 규격은 완제의약품의 규격으로 갈음할 수 있다4) 자가세포를 이용하는 경우와 같이 제조규모, 공정 소요시간, 사용 기간 등을 고려하여 검체 채취 시기, 검체량 등을 조정하고자 할 경우 그 타당성이 인정되어야 된다.나. 원료의약품 기준 및 시험방법 작성요령시험항목은 원액 또는 최종원액에 대하여 다음 각 항에 따라 순서대로 기재한다.1) 벡터를 이용하는 경우가) 정의나) 성상다) 무균시험라) 마이코플라스마 부정시험마) 엔도톡신시험바) 외래성 바이러스 부정시험사) 복제가능 바이러스 부정시험아) 확인자) 함량차) 순도카) 역가2) 세포를 이용하는 경우가) 정의나) 성상다) 무균시험라) 마이코플라스마 부정시험마) 엔도톡신시험바) 외래성 바이러스 부정시험사) 복제가능 바이러스 부정시험아) 총세포수 측정시험자) 세포생존율시험차) 확인카) 순도타) 역가파) 동결 세포은행 : 제품의 특성에 따라 설정한다.다. 완제의약품 기준 및 시험방법 작성요령다음 각 항을 설정하며 기준의 항목과 시험방법의 항목과 순서는 동일하다.1) 벡터를 이용하는 경우가) 명칭나) 성상다) 무균시험라) 엔도톡신시험마) 이상독성 부정시험(제품의 특성에 따라 설정한다)바) 복제가능 바이러스 부정시험사) 확인아) 순도자) 역가차) 함량카) 제조과정 중 항생물질 사용 시 잔류 항생물질 시험타) 제조과정 중 유독성 화학물질 또는 유기용매 사용 시 잔류 화학물질, 잔류 유기용매 시험파) 핵산복합체 제제의 경우 핵산에 첨가되는 지질 등에 대한 함량, 확인2) 세포를 이용하는 경우가) 명칭나) 성상다) 무균시험라) 마이코플라스마 부정시험마) 엔도톡신시험바) 외래성 바이러스 부정시험사) 복제가능 바이러스 부정시험아) 총세포수 측정시험자) 세포 생존율시험차) 확인카) 순도타) 역가5. 기준 및 시험방법에 관한 근거자료가. 원료의약품의 기준 및 시험방법의 설정근거 : 각 시험항목에 대하여 시험방법, 시험방법 선택이유, 시험조건 설정이유, 시험방법의 검증, 실측치, 기준치의 설정근거, 계산 예 등에 대한 자료나. 완제의약품의 기준 및 시험방법의 설정근거 : 각 시험항목에 대하여 시험방법, 시험방법 선택이유, 시험조건 설정이유, 시험방법의 검증, 실측치, 기준치의 설정근거, 계산 예 등에 대한 자료. 또한 제제의 특성상 필요한 경우에는 제제 설계항을 설정하여 제형선택 이유, 원료약품 및 그 분량의 설정이유 등에 관한 자료를 제출한다.6. 시험성적에 관한 자료가. 제조공정 전 단계에 걸친 일반적인 시험방법 자료 및 주요 시험방법에 대한 밸리데이션 자료나. 제조사의 원료의약품 및 완제의약품에 대한 검증된 시험법으로 3로트 이상 자가시험성적서7. 표준품의 규격, 관리방법 및 설정근거에 관한 자료가. 표준품의 역가(단위) 설정근거 및 규격, 관리 등에 관한 자료나. 식품의약품안전처 규격기준에 실리지 아니한 표준품(상용표준품 등)은 규격설정 등에 관한 자료를 제출하며 필요 시 해당 표준품 제출8. 용기 및 포장에 관한 자료재료의 선택, 습기와 빛으로부터 보호, 직접용기 구성성분과 의약품과의 적합성, 직접용기 구성 재료의 안전성, 성능을 기재한다.9. 안정성에 관한 자료가. 원료의약품 및 완제의약품에 대하여 보관 조건을 포함한 안정성시험을 수행하고 그 결론을 기재한다.나. 제조공정 중 반제품 보관 단계가 있는 경우 보관조건에 대한 안정성시험 결과에 근거하여야 한다.다. 의약품의 투여 시 해동, 용해, 혼합, 방치 등의 과정이 있는 경우 사용 시 안정성(in-use stability)을 확보하여야 한다.